04 · 从序列到结构：换一个没有对称性的预测目标

⏱ 24 分钟 ｜ ⭐ 别预测坐标，预测距离 —— 因为坐标有对称性而距离没有

🎯 一句话

结构预测最难的一点不在网络，在于输出空间。 你要输出几千个原子的三维坐标，而整体旋转平移之后是同一个答案 —— ⭐ 直接回归坐标 + MSE 是错的。整章讲一个通用的绕法：换一个等价但没有对称性的预测目标。

🎯 一、为什么不能直接回归坐标

分类问题输出一个类别，回归输出一个数，都是唯一确定的。 而结构不是：把整个分子旋转 30 度、再平移 10 埃，它还是同一个分子、同一个答案。

于是麻烦来了：

💀 同一个正确答案有无穷多组坐标，而 MSE 只认其中一组。 网络输出了一个完全正确但朝向不同的结构，损失函数会给它一个巨大的惩罚。 ⭐ 你在惩罚它答对。

⚠️ 这不是「训练慢一点」的问题，是梯度在教它错的东西。 你可以每步都先做一次最优对齐再算损失（后面第 3 节那个 Kabsch 就是干这个的）， 但那让损失变得不平滑、也更难并行。

📏 二、于是先预测距离

⭐ 距离矩阵对旋转平移天然不变。 两个原子隔多远，你怎么转怎么挪它都不变。

⭐⭐ 这就是全站可复用的那招： 当输出空间带着一个对称性、而你的损失函数不认它时， 换一个对这个对称性不变的等价目标去预测。

更省的做法是只预测接触图（距离小于某个阈值就算 1）， 把回归变成二分类 —— 信息少了，但更好学，早期的方法大多从这里入手。

🔄 三、距离真的够吗：跑一遍

「几乎是」这个说法要验一下。下面从坐标算出距离矩阵，再只用距离矩阵把坐标恢复出来：

import numpy as np

rng = np.random.default_rng(0)
N = 12
coords = rng.normal(size=(N, 3)) * 5.0                       # 真实的 12 个原子坐标

D = np.linalg.norm(coords[:, None] - coords[None, :], axis=-1)   # 距离矩阵

# ---- 经典 MDS：只用距离矩阵，把坐标恢复出来 ----
J = np.eye(N) - np.ones((N, N)) / N                          # 中心化算子
B = -0.5 * J @ (D ** 2) @ J                                  # 双中心化
vals, vecs = np.linalg.eigh(B)
top = np.argsort(vals)[::-1][:3]                             # 取最大的 3 个特征值
rec = vecs[:, top] * np.sqrt(np.maximum(vals[top], 0))       # 恢复出的坐标

D_rec = np.linalg.norm(rec[:, None] - rec[None, :], axis=-1)

print("距离矩阵最大偏差 : %.2e" % np.abs(D - D_rec).max())
print("坐标本身最大偏差 : %.3f" % np.abs(coords - rec).max())
print()
print("原坐标第 0 个原子 :", np.round(coords[0], 3))
print("恢复第 0 个原子   :", np.round(rec[0], 3))
print()
print("=> 距离完全一致，坐标却对不上 —— 差的正是一个整体刚体变换。")

# 验证：把恢复的坐标做最优刚体对齐（Kabsch）之后，坐标也对得上了
A = coords - coords.mean(0)
Bc = rec - rec.mean(0)
U, _, Vt = np.linalg.svd(Bc.T @ A)
d = np.sign(np.linalg.det(U @ Vt))
R = U @ np.diag([1, 1, d]) @ Vt
print("刚体对齐之后坐标最大偏差 : %.2e" % np.abs(A - Bc @ R).max())

真实输出：

距离矩阵最大偏差 : 1.07e-14
坐标本身最大偏差 : 23.145

原坐标第 0 个原子 : [ 0.629 -0.661  3.202]
恢复第 0 个原子   : [-1.686 -2.989 -1.984]

=> 距离完全一致，坐标却对不上 —— 差的正是一个整体刚体变换。
刚体对齐之后坐标最大偏差 : 8.88e-15

⭐⭐ 这三个数把整章的论点钉死了：

• 距离矩阵恢复到 1.07e-14 —— 机器精度，信息一点没丢
• 坐标本身差 23.145 —— 因为差着一个整体旋转平移
• 做完刚体对齐后回到 8.88e-15 —— ⭐ 差的确实【只】是那个刚体变换，别的什么都没差

⚠️ 两个真实的限制： ① 距离分不出镜像（把结构照镜子，所有距离不变），而分子的手性是真实的，要另外处理。 ② 真实场景里预测出的距离矩阵带噪、还不一定自洽（不满足三角不等式）， 恢复出来的构型没有这里这么干净。

🧬 四、距离信息从哪来

回到 03 章：共进化就是接触信号。 MSA 里两列强相关 → 这两个残基大概率挨着 → 这是距离矩阵里的一格。

⚠️ 而 03 章也验过那个坑：互信息会把间接相关误报成接触 （实验里假接触拿到 2.973 bit，比背景高四十倍）。 ⭐ 所以从 MSA 到接触图这一步本身就需要「扣掉中介」，不是简单统计。

🔗 五、为什么端到端最后赢了

早期是分段的：MSA → 接触图 → 距离几何 → 结构。每一段单独优化。 后来的做法把这些合进一个网络一起训，思路上有三个改变：

1. 序列表示和结构表示互相更新 —— 不是单向的流水线，而是反复来回。
2. ⭐ 等变性内建进结构模块 —— 网络直接输出三维的东西， 但它的层被设计成「输入转一下、输出跟着转」，于是不再需要靠损失函数去消化对称性。 这是 05 章的正题。
3. 端到端的梯度 —— 中间表示为最终目标服务，而不是为某个中间指标。

🗓️ 具体是哪一代模型、当前最好的是什么，请去查最新的。 ⭐ 不会过期的是这三条思路本身，以及第 2 条和第 1 节那个矛盾的关系 —— 要么换一个没有对称性的目标（第 2 节），要么把对称性内建进网络（第 5 节第 2 条）。 这两条路解决的是同一个问题。

⚠️ 六、拿到预测结构之后

① 置信度不是均匀的。 这类模型通常会给每个残基一个置信分数， ⚠️ 而天生无序的区域分数一定低 —— 那不是模型没预测好，是那个区域本来就没有固定构象。 💀 把低分区域当成「模型的错」去修，是在修一个不存在的问题。

② 预测结构不等于实验结构。 骨架大致对，不代表侧链朝向、结合口袋的细节能直接用。 ⚠️ 拿它去做对接和虚拟筛选时，误差会被放大。

③ 对分布外的序列不可靠。 和 03 章第五节同一条： 数据库里全是演化产物，你设计出来的序列不在那个分布里。

🔗 这一章连到哪里

✅ 检查点

1. 为什么不能直接回归三维坐标 + MSE？说清机制。
2. 距离矩阵解决了什么问题？它相比坐标付出了什么代价？
3. 实验里三个数字各是多少？它们分别证明了什么？
4. 距离矩阵有哪两个真实限制？
5. 端到端做法的三个改变是什么？其中哪一条和第 2 节是「同一个问题的两条路」？
6. 预测结构里置信度低的区域，一定是模型没预测好吗？

🛑 可以停在这里

到这里你拿到了一个远不止用在结构预测上的招式： 输出空间带对称性、而损失函数不认它时，换一个对该对称性不变的等价目标。 ⭐ 这条思路在任何「预测几何对象」的问题上都成立。

⚠️ 什么时候看下一页：你想知道另一条路 —— 不换目标，而是把对称性直接写进网络结构。

⚡ 走神救援

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